Diagnóstico del fallo ovárico precoz yatrógeno

El conjunto de folículos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la «reserva ovárica folicular» que está genéticamente programada y es un factor determinante en la edad de aparición del fallo ovárico.

Se calcula que al nacimiento la niña dispone de 2 millones de ovocitos, lo que se conoce como «dotación genética ovocitaria», y que en la menarquia, el número de ovocitos habrá descendido hasta un total de unos 300.000 a 500.000. La mayoría sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los períodos anovulatorios.

Clásicamente, se ha considerado que la dotación de células reproductoras ováricas y la desaparición de las células madre (oogonias) está determinada antes del nacimiento, por lo que ésta sería la causa de la aparición de la menopausia al no existir la posibilidad de recuperar la neofoliculogénesis. Sin embargo, esta teoría clásica se está cuestionando en los últimos años al haberse comprobado la existencia de «células madre» en el ovario, así como la posibilidad de neoformación folicular a partir de células epiteliales superficiales ováricas²⁷ o de la médula ósea²⁸. Esta neoformación de oocitos es habitual en algunos vertebrados y, experimentalmente, pudo comprobarse en ratonas sometidas a depleción folicular mediante tratamiento con citostáticos, en las que se lograba la «recuperación» folicular después de un trasplante de médula ósea o de sangre periférica de diferentes donantes²⁹.

Tras un tratamiento citotóxico, las mujeres pueden presentar una amenorrea sostenida, lo que debe hacer pensar en un fallo ovárico prematuro. Para confirmar el diagnóstico debemos realizar determinaciones hormonales. Los cambios hormonales que encontraremos en las mujeres con fallo ovárico prematuro, son similares a los de la menopausia fisiológica. Estos cambios se caracterizan por un incremento de los niveles circulantes de hormona foliculoestimulante (FSH), disminución de la inhibina B y del factor de crecimiento IGF‐I. Este aumento de la FSH es consecuencia de una menor producción de inhibina y estradiol debido a la reducción del número y de la actividad hormonal de los folículos existentes, lo que induce una pérdida del retrocontrol negativo sobre la hipófisis. Está demostrado que la cohorte de folículos antrales disponibles en cada ciclo menstrual decrece en función del tiempo y, paralelamente, con la disminución de la reserva ovárica³⁰. A pesar de un pool folicular más pequeño, la elevación de la FSH debe entenderse como un mecanismo compensador que permite la maduración folicular, la ovulación y el rescate del potencial reproductivo para afrontar el reducido aporte de folículos y ovocitos existentes en esta etapa.

El fallo ovárico prematuro se acompaña de amenorrea hipoestrogénica (< 30‐50 pg/ml) con elevación de los niveles de la FSH (> 40 UI/l), por lo que se conoce también como hipogonadismo hipergonadotrópico.

En aquellas mujeres que tras el tratamiento quimio y/o redioterápico conservan o recuperan las menstruaciones, debemos realizar una evaluación de la reserva folicular ovárica para establecer, en la medida de los posible, conductas terapéuticas preventivas si no se habían realizado previamente al tratamiento de su patología.

En estas pacientes se debería realizar una valoración ecográfica del número de folículos antrales como un método no invasivo y fácil de realizar, que provee información esencial sobre la reserva ovárica. Un número pequeño de folículos antrales está asociado un número reducido de folículos primordiales³¹. El conteo de folículos antrales y la estimación del volumen ovárico son elementos de juicio muy importantes para predecir la respuesta en la inducción de ovulación. En pacientes con disminución de la población folicular se encuentra menos de 4 folículos antrales y volumen ovárico menor de 3 cc en la ecografía transvaginal.

Así mismo, en aquellas mujeres en las que no han cesado los ciclos menstruales, las pruebas hormonales de reserva ovárica que se deben realizar son la medición de FSH y estradiol séricos entre los días tres y cinco del ciclo. Se estima que la función ovárica es normal cuando los niveles de FSH están por debajo de 10 mIU/ml y los de estradiol, bajo 80 pg/ml. Con valores de FSH sobre 10 mlU/ml y con concentraciones de estradiol mayor de 120 a 140 pg/ml, generalmente indica que se habrá producido una disminución de la población de folículos primordiales secundaria al tratamiento yatrógeno.

Otra prueba es el estudio de inhibina B en fase folicular inicial, con valor de corte en 150 pg/mL, pero no se ha probado que tenga gran utilidad desde el punto de vista del diagnóstico.

La hormona antimülleriana (HAM) es otro producto de las células de la granulosa que no está involucrado en la regulación de la retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropinas. Esta se ha convertido en el blanco de un creciente interés como marcador de la disminución del número de folículos y posible marcador de la reserva ovárica. Es por ello que recientemente se ha añadido la HAM como parámetro para cuantificar la reserva folicular.

En la mujer, la expresión de la HAM comienza después del nacimiento y actúa modulando el crecimiento folicular^32,33 y previniendo el reclutamiento de folículos no dominantes^34,35,36. La HAM parece tener un doble papel en la foliculogénesis. En primer lugar, inhibe el reclutamiento, independiente de la FSH, de los folículos primordiales en reposo. En segundo lugar, parece que, al menos en roedores, tiene un papel en la modificación de la sensibilidad de la FSH de los folículos preovulatorios³⁷.

En las mujeres, los niveles séricos de HAM puede ser casi imperceptibles al nacer, con un aumento después de la pubertad³⁸. A continuación, la HAM parece ser estable hasta la edad adulta, disminuyendo como un signo de agotamiento de la reserva folicular³⁹.

Los niveles séricos de HAM se han medido en tres ocasiones diferentes durante el ciclo menstrual (folicular, ovulatoria y lútea fases), sugiriendo que la fluctuación de sus valores son mínimos. El valor pico (no significativo) parece que se alcanza en la fase folicular tardía⁴⁰. Las fluctuaciones mínimas en los niveles de HAM en suero pueden ser debidas al crecimiento continuo y no cíclico de pequeños folículos. Por lo tanto, la HAM es el parámetro mesurable más fiable como medida de la reserva folicular ovárica, puesto que parece mostrar una expresión relativamente estable a lo largo de todo el ciclo menstrual⁴¹. Por lo tanto, la determinación de hormona anti-Mulleriana es una buena herramienta de diagnóstico del fallo ovárico prematuro, puesto que esta hormona no presenta variaciones durante el ciclo menstrual de modo que su descenso se correlaciona bien con la población folicular ovárica. El punto de corte para la hormona anti-Mulleriana es 4 ng/ml. 
En cambio, los niveles séricos en la fase folicular de FSH, estradiol y la inhibina B, al ser parte del sistema de hipófisis-ovario, no son independientes unos de otros, pudiendo sufrir fluctuaciones amplias.

Se debe tener en cuenta que todas las técnicas de estudio de la reserva ovárica son importantes en la la valoración de la respuesta a una inducción de ovulación en técnicas de reproducción asistida, pero no permiten predecir cuando le llegará la menopausia a una mujer que tras haberse sometido a un tratamiento citotóxico ha recuperado sus ciclos menstruales.

La transición a la menopausia se presenta cuando hay una disminución del número de folículos primordiales ováricos de hasta aproximadamente 100, lo que se refleja en una gran disminución de las concentraciones de hormona antimülleriana circulante. La irregularidad del ciclo es la característica clínica más importante del inicio de la transición. La inhibina B, que tiene un papel clave en la regulación de la secreción de la FSH, disminuye sustancialmente al inicio de la transición y parece ser un marcador endocrino inicial significativo del inicio de esta irregularidad.

El tratamiento quimioterápico y radioterápico puede tener un efecto de pérdida folicular y atrofia sobre los ovarios que será irreversible. Los ovarios tienen un número limitado de células germinales, y estas, tras su destrucción o atresia fisiológica, no se pueden regenerar.

Es por esto, que el fallo ovárico prematuro es una consecuencia frecuente a corto plazo de la quimioterapia y la radioterapia. No obstante, el daño citotóxico es reversible en tejidos con una rápida división celular, como la médula ósea, el tracto gastrointestinal y el timo.

La Insuficiencia ovárica prematura es una consecuencia frecuente de la exposición de las gónadas femeninas a la radioterapia y medicamentos contra el cáncer, este fallo parece estar relacionado con un rápido agotamiento de la reserva de ovocitos, debido a la muerte celular por apoptosis y a la atrofia ovárica con la consiguiente desaparición de los folículos primordiales^16,17. El estudio histológico de los ovarios tras la exposición a citotóxicos demuestra cambios que varían entre la disminución en el número de folículos y la ausencia total con cambios fibróticos¹⁸.

Quimioterapia

La acción de un determinado agente quimioterápico sobre los ovarios se produce mediante la depleción de los folículos primarios. Existen diferentes mecanismos de acción de estos fármacos, algunos son inhibidores de la replicación del DNA, otros actúan sobre la estructura helicoidal del DNA, otros dañan directamente la membrana plasmática, y otros bloquean el proceso mitótico¹⁹.

Los agentes alquilantes son los fármacos quimioterápicos más frecuentemente relacionados con el daño gonadal²⁰. La quimioterapia combinada se usa más frecuentemente que la de un solo fármaco, lo que supone una gran dificultad para identificar la contribución al daño celular de cada una de las drogas. La ciclofosfamida es el agente mejor estudiado. Parece ser que la mostaza de fosforamida es el principal metabolito implicado en la citotoxicidad ovárica^21,22. Hay datos que apoyan la idea de que la toxicidad gonadal parece fuertemente relacionada con la dosis acumulada de ciclofosfamida o de otros agentes alquilantes. Los agentes alquilantes son extremadamente gonadotóxicos porque no son específicos del ciclo celular, pudiendo dañar de esta manera los folículos primordiales en reposo, mientras que los agentes ciclo-específicos, como el metotrexato y el 5 - fluorouracilo muestran pocos efectos tóxicos en la reserva ovárica. Otras moléculas como los antibióticos (adriamicina, epirubicina) y los derivados del platino son capaces de lesionar la función gonadal en grados variables (Tabla 2). Existen pocos datos en relación a los agentes más nuevos como los taxanos y los anticuerpos monoclonales.

La estrecha relación estructural y funcional entre las células de la granulosa y el oocito hace difícil establecer la diana exacta de los fármacos citotóxicos. Estos pueden empeorar la maduración folicular y/o deplecionar los folículos primordiales.

1. Agentes alquilantes como: mostaza nitrogenada, ciclofosfamida y clorambucil producen daño permanente por lesión del ADN, ARN y síntesis de proteínas

2. Otros fármacos como el metotrexate, el 5-fluoracilo, la doxorrubicina y el etopósido producen un daño potencialmente reversible.

3. La incidencia de fallo ovárico precoz por disminución de los folículos y fibrosis depende de:

   1. La edad de la paciente

   2. La relación estructural ovocito-célula de la granulosa

   3. Esquema quimoterápico

   4. Dosis acumulativa de drogas citotóxicas.

Tabla 1. Impacto de la quimioterapia sobre el ovario

Alto riesgo	Riesgo medio	Bajo o nulo riesgo
Ciclofosfamida	Cisplatino	Metotrexate
Clorambucil	Adriamicina	5-Fluouracilo
Melfalan		Vincristina
Busulfan		Bleomicina
Mostaza Nitrogenada		Actinomicina D
Procarbacina

Tabla 2. Clasificación de Agentes citotóxicos dependiendo del grado de gonadotoxicidad

Radioterapia

La radiación ionizante es causa conocida de daño ovárico y de producción de esterilidad permanente. El daño ovárico no solo se produce por la exposición directa a la radiación, sino también por efecto de la dispersión incluso fuera del campo de radiación. La radiación causa una reducción en el número de folículos primordiales que es dosis dependiente²³.

El oocito humano es muy sensible a la radiación. Se ha demostrado que una dosis de < 4Gy es suficiente para destruir el 50% de la población oocitaris (Dosis letal 50). La edad de la paciente, el tiempo de exposición, la extensión y el tipo de radioterapia (abdominal, pélvica externa, intracavitaria) y el esquema de fraccionamiento son importantes indicadores pronósticos del desarrollo de un fallo ovárico secundario a dicha radioterapia²⁴.

Además, la radiación tiene efectos sobre el cuerpo uterino. Puede disminuir su flujo vascular, la distensibilidad de las fibras musculares y en mayor o menor grado afectar al endometrio. Todo ello comportaría problemas de implantación embrionaria, pérdidas fetales precoces y aumento de la tasa de partos pretérmino.

El grado de daño uterino depende de la dosis total de radiación y del sitio de la irradiación (tabla 3). El útero prepuberal es más vulnerable a los efectos de la radiación pélvica. En la pubertad, en respuesta a los aumentos en la producción de estrógenos ováricos, se modifica la forma del útero desde una forma tubular a una forma de pera, con un aumento en todas las dimensiones^25,26.

1. La radiación ionizante produce daño sobre el ADN.

2. Se observa picnosis, vacuolización citoplasmática, disrupción de la envoltura nuclear que se traduce en una atrofia ovárica y disminución de la reserva ovocitaria.

3. A las 4 u 8 semanas aparecen alteraciones hormonales:

   1. Disminución de estradiol

   2. Aumento de FSH y LH

4. La persistencia y severidad del daño ovárico dependen de

   1. La edad

   2. La dosis de radioterapia:

      • <60 cGy no efectos deletéreos

      • <150cGy no efectos deletéreos en mujeres jóvenes

      • 250 a 300 cGys < 10% de esterilidad permanente

      • >300 cGys 60% de esterilidad permanente

      • >800cGys 100% de esterilidad permanente

Tabla 3. Impacto de la radioterapia sobre la función ovárica.

Fallo ovárico yatrógeno secundario a tratamientos citotóxicos.



Las pacientes afectadas por procesos oncológicos que han de exponerse a radio o quimioterapia constituyen una población de riesgo para el desarrollo de fallo ovárico yatrógeno, al que se asocia esterilidad posterior en un elevado porcentaje de las pacientes supervivientes. Se ha estimado que el 25 % de los casos de cáncer que afectan a la mujer aparecen en pacientes que no han iniciado su plan reproductivo o que han decidido retrasarlo mediante el uso de anticoncepción
La combinación de altas dosis de quimioterapia y radioterapia ha aumentado considerablemente la supervivencia de las pacientes jóvenes afectas de cáncer. La mayoría de los linfomas y leucemias de la infancia y adolescencia, así como de tumores sólidos, tienen hoy en día curación. La enfermedad de Hodgkin es la neoplasia más frecuente, en la población entre los 15 y 24 años de edad. Se espera una supervivencia del 90% de estos pacientes tratados con quimioterápia. En el caso de la leucemia aguda linfocítica (LAL) se espera una supervivenvia libre de enfermedad superior al 70%.
También se utilizan agentes citotóxicos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso, la esclerodermia, la artritis reumatoide, la granulomatosis de Wegener, y en la prevención del rechazo de órganos transplantados.
Alrededor de un tercio de las pacientes expuestas en la edad postpuberal a tratamientos oncológicos con toxicidad germinal experimentarán fallo ovárico, aunque la probabilidad de afectación crítica está muy determinada por la edad, siendo mayor a medida que progresa ésta.

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