Diagnóstico del fallo ovárico precoz yatrógeno

El conjunto de folículos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la «reserva ovárica folicular» que está genéticamente programada y es un factor determinante en la edad de aparición del fallo ovárico.

Se calcula que al nacimiento la niña dispone de 2 millones de ovocitos, lo que se conoce como «dotación genética ovocitaria», y que en la menarquia, el número de ovocitos habrá descendido hasta un total de unos 300.000 a 500.000. La mayoría sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los períodos anovulatorios.

Clásicamente, se ha considerado que la dotación de células reproductoras ováricas y la desaparición de las células madre (oogonias) está determinada antes del nacimiento, por lo que ésta sería la causa de la aparición de la menopausia al no existir la posibilidad de recuperar la neofoliculogénesis. Sin embargo, esta teoría clásica se está cuestionando en los últimos años al haberse comprobado la existencia de «células madre» en el ovario, así como la posibilidad de neoformación folicular a partir de células epiteliales superficiales ováricas²⁷ o de la médula ósea²⁸. Esta neoformación de oocitos es habitual en algunos vertebrados y, experimentalmente, pudo comprobarse en ratonas sometidas a depleción folicular mediante tratamiento con citostáticos, en las que se lograba la «recuperación» folicular después de un trasplante de médula ósea o de sangre periférica de diferentes donantes²⁹.

Tras un tratamiento citotóxico, las mujeres pueden presentar una amenorrea sostenida, lo que debe hacer pensar en un fallo ovárico prematuro. Para confirmar el diagnóstico debemos realizar determinaciones hormonales. Los cambios hormonales que encontraremos en las mujeres con fallo ovárico prematuro, son similares a los de la menopausia fisiológica. Estos cambios se caracterizan por un incremento de los niveles circulantes de hormona foliculoestimulante (FSH), disminución de la inhibina B y del factor de crecimiento IGF‐I. Este aumento de la FSH es consecuencia de una menor producción de inhibina y estradiol debido a la reducción del número y de la actividad hormonal de los folículos existentes, lo que induce una pérdida del retrocontrol negativo sobre la hipófisis. Está demostrado que la cohorte de folículos antrales disponibles en cada ciclo menstrual decrece en función del tiempo y, paralelamente, con la disminución de la reserva ovárica³⁰. A pesar de un pool folicular más pequeño, la elevación de la FSH debe entenderse como un mecanismo compensador que permite la maduración folicular, la ovulación y el rescate del potencial reproductivo para afrontar el reducido aporte de folículos y ovocitos existentes en esta etapa.

El fallo ovárico prematuro se acompaña de amenorrea hipoestrogénica (< 30‐50 pg/ml) con elevación de los niveles de la FSH (> 40 UI/l), por lo que se conoce también como hipogonadismo hipergonadotrópico.

En aquellas mujeres que tras el tratamiento quimio y/o redioterápico conservan o recuperan las menstruaciones, debemos realizar una evaluación de la reserva folicular ovárica para establecer, en la medida de los posible, conductas terapéuticas preventivas si no se habían realizado previamente al tratamiento de su patología.

En estas pacientes se debería realizar una valoración ecográfica del número de folículos antrales como un método no invasivo y fácil de realizar, que provee información esencial sobre la reserva ovárica. Un número pequeño de folículos antrales está asociado un número reducido de folículos primordiales³¹. El conteo de folículos antrales y la estimación del volumen ovárico son elementos de juicio muy importantes para predecir la respuesta en la inducción de ovulación. En pacientes con disminución de la población folicular se encuentra menos de 4 folículos antrales y volumen ovárico menor de 3 cc en la ecografía transvaginal.

Así mismo, en aquellas mujeres en las que no han cesado los ciclos menstruales, las pruebas hormonales de reserva ovárica que se deben realizar son la medición de FSH y estradiol séricos entre los días tres y cinco del ciclo. Se estima que la función ovárica es normal cuando los niveles de FSH están por debajo de 10 mIU/ml y los de estradiol, bajo 80 pg/ml. Con valores de FSH sobre 10 mlU/ml y con concentraciones de estradiol mayor de 120 a 140 pg/ml, generalmente indica que se habrá producido una disminución de la población de folículos primordiales secundaria al tratamiento yatrógeno.

Otra prueba es el estudio de inhibina B en fase folicular inicial, con valor de corte en 150 pg/mL, pero no se ha probado que tenga gran utilidad desde el punto de vista del diagnóstico.

La hormona antimülleriana (HAM) es otro producto de las células de la granulosa que no está involucrado en la regulación de la retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropinas. Esta se ha convertido en el blanco de un creciente interés como marcador de la disminución del número de folículos y posible marcador de la reserva ovárica. Es por ello que recientemente se ha añadido la HAM como parámetro para cuantificar la reserva folicular.

En la mujer, la expresión de la HAM comienza después del nacimiento y actúa modulando el crecimiento folicular^32,33 y previniendo el reclutamiento de folículos no dominantes^34,35,36. La HAM parece tener un doble papel en la foliculogénesis. En primer lugar, inhibe el reclutamiento, independiente de la FSH, de los folículos primordiales en reposo. En segundo lugar, parece que, al menos en roedores, tiene un papel en la modificación de la sensibilidad de la FSH de los folículos preovulatorios³⁷.

En las mujeres, los niveles séricos de HAM puede ser casi imperceptibles al nacer, con un aumento después de la pubertad³⁸. A continuación, la HAM parece ser estable hasta la edad adulta, disminuyendo como un signo de agotamiento de la reserva folicular³⁹.

Los niveles séricos de HAM se han medido en tres ocasiones diferentes durante el ciclo menstrual (folicular, ovulatoria y lútea fases), sugiriendo que la fluctuación de sus valores son mínimos. El valor pico (no significativo) parece que se alcanza en la fase folicular tardía⁴⁰. Las fluctuaciones mínimas en los niveles de HAM en suero pueden ser debidas al crecimiento continuo y no cíclico de pequeños folículos. Por lo tanto, la HAM es el parámetro mesurable más fiable como medida de la reserva folicular ovárica, puesto que parece mostrar una expresión relativamente estable a lo largo de todo el ciclo menstrual⁴¹. Por lo tanto, la determinación de hormona anti-Mulleriana es una buena herramienta de diagnóstico del fallo ovárico prematuro, puesto que esta hormona no presenta variaciones durante el ciclo menstrual de modo que su descenso se correlaciona bien con la población folicular ovárica. El punto de corte para la hormona anti-Mulleriana es 4 ng/ml. 
En cambio, los niveles séricos en la fase folicular de FSH, estradiol y la inhibina B, al ser parte del sistema de hipófisis-ovario, no son independientes unos de otros, pudiendo sufrir fluctuaciones amplias.

Se debe tener en cuenta que todas las técnicas de estudio de la reserva ovárica son importantes en la la valoración de la respuesta a una inducción de ovulación en técnicas de reproducción asistida, pero no permiten predecir cuando le llegará la menopausia a una mujer que tras haberse sometido a un tratamiento citotóxico ha recuperado sus ciclos menstruales.

La transición a la menopausia se presenta cuando hay una disminución del número de folículos primordiales ováricos de hasta aproximadamente 100, lo que se refleja en una gran disminución de las concentraciones de hormona antimülleriana circulante. La irregularidad del ciclo es la característica clínica más importante del inicio de la transición. La inhibina B, que tiene un papel clave en la regulación de la secreción de la FSH, disminuye sustancialmente al inicio de la transición y parece ser un marcador endocrino inicial significativo del inicio de esta irregularidad.

El próximo 12 de noviembre el Dr. J.M.Gris participará como ponente en la Jornada sobre la preservación de la Fertilidad. Esta jornada, a realizar en Barcelona, está auspiciada por el I.V.I. de Barcelona.
La ponencia del Dr.J.M.Gris se centra en la Prevención del daño ovárico durante el tratamiento gonadotóxico.

El programa con sus contenidos se halla reflejado al pie:

12/11/2009
Jornada Sobre la Preservación de la Fertilidad en Barcelona

Lugar: Auditorio Universidad Pompeu Fabra - Edificio Balmes. Barcelona - C/Balmes,132
Preinscripciones_ Secretaría de la Jornada: Megaprocess S.L.
Teléfono 91 377 14 23 [Sra. Carmen Prieto.]

 
Sesión de la mañana :: bloque I
Moderadores: Profesor Albert Biete y Dr. Pere Benito
 
09:00_09:15
Apertura de la Jornada. [Prof. José Remohí, (Presidente del IVI)]
 
09:15_09:30
Epidemiología del cáncer en la infancia y juventud. [Dr. José Sánchez de Toledo]
 
09:30_09:45
Cáncer en la edad reproductiva: cáncer de mama. [Prof. Pedro Gascón]
 
09:45_10:00
Gonadotoxicidad de los tratamientos quimioterapéuticos/ radioterapéuticos en paciente oncológica. [Dra. Angels Arcusa]

 
10:00_10:45
Gonadotoxicidad de los tratamientos inmunosupresores en patología no oncológica. [Dr. Pere Benito]
 
10:15_11:15
Mesa Redonda
 
11:15_12:00
Descanso
 
Sesión de la mañana :: bloque II
Moderadoras: Dra. Gloria Calderón y Dra. Gemma Castillón
 
12:15_12:30
Prevención del daño ovarico durante el tratamiento gonadotóxico.
[Dr. José Mª Gris]
 
12:30_12:45
Estimulación ovárica en paciente oncológica. Cáncer de mama.
[Dra. María Martínez]
 
12:45_13:00
Vitrificación ovocitaria [Dra. Ana Cobo]
 
13:00_13:15
Congelación de tejido ovárico. [Dra. María Sánchez]
 
13:15_13:30
preservación de la fertilidad en el varón. [Marga Esbert]
 
13:30_14:30
Mesa Redonda
 
14:30_16:00
Comida (libre)
 
Sesión de la tarde :: bloque III
Moderadoras: Dra. María Sánchez y Dra. Diana Guerra
 
16:00_16:15
Gestación post cáncer. [Dra. Elisa Llurba Olivé]
 
16:15_16:30
Aspectos psicológicos en los pacienets oncológicos. [Dra. Ángela Sánchez]
 
16:30_16:45
Aspectos legales. [Miguel Moreno]
 
16:45_17:00
Nuevas líneas de investigación. [José Teruel]
 
17:00_17:45
Conclusiones finales y proyecto IVI de preservación de la fertilidad.
[Dra. Silvia González]
 
17:45_18:00
Clausura de la Jornada. [Dr. Agustín Ballesteros (Director de IVI Barcelona)]
 
 
 
 

La endometriosis es una enfermedad que afecta a un 10 por ciento de las mujeres. La endometriosis puede llegar a ser una enfermedad debilitante para algunas mujeres que experimentan un dolor continuo, aunque en otros casos puede ser asintomática. La Endometriosis también es un factor que disminuye la fertilidad de tal manera que un 30 a 40 por ciento de mujeres tienen dificultades en quedarse en embaraza.

Definición de la endometriosis

El nombre viene de la palabra “endometrio”, tejido que reviste el útero. Durante el ciclo menstrual de una mujer, este tejido se acumula y al no haber embarazo es expulsado por la vagina. Las mujeres que padecen endometriosis desarrollan tejido fuera del útero que actúa como el tejido endometrial, frecuentemente en otros órganos reproductivos, en el interior de la pelvis o dentro de la cavidad abdominal. Cada mes, este tejido que está fuera de su lugar natural, responde también a los cambios hormonales que produce el ciclo menstrual acumulándose y desintegrándose igual que lo hace el endometrio, dando como resultado el sangrado interno.

A diferencia del fluido menstrual del útero el cual es expulsado por el cuerpo, la sangre de este tejido que está fuera de su lugar no puede ser expulsado, dando como resultado la inflamación o la hinchazón de los tejidos que rodean al implante de endometriosis. Este proceso puede producir la formación de tejido cicatrizante alrededor del área, lo cual puede convertirse en lesiones o crecimientos. En algunos casos, especialmente si es en el ovario, la sangre puede incrustarse en el tejido donde está localizado, formando ampollas de sangre que pueden rodearse por un quiste fibroso.

Etapas de la endometriosis

El sistema de determinación de las etapas de la Endometriosis ha sido desarrollado por la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva y son las siguientes:
Etapa I Grado Mínimo
Etapa II Grado Leve
Etapa III Grado Moderado
Etapa IV Grado Severo

Esta división por etapas de la endometriosis está basada en la localización, cantidad, profundidad y el tamaño de los implantes endometriales.

Los criterios utilizados incluyen los siguientes:

* Como de avanzada está la propagación de los implantes.
* Como de involucradas están las estructuras pélvicas en la enfermedad.
* Como de avanzadas están las adhesiones pélvicas.
* Hay bloqueo en las trompas de Falopio.

La etapa de la endometriosis no refleja de forma proporcional el nivel de dolor experimentado, el riesgo de infertilidad u otros síntomas. Es posible que una mujer en la Etapa I tenga un dolor muy intenso, mientras que una mujer en la Etapa IV puede ser asintomática.

Es importante destacar que las mujeres que reciben tratamiento durante las primeras dos etapas de la enfermedad tienen una probabilidad más grande de recobrar su habilidad de quedar embarazadas después del tratamiento. La endometriosis es la primera causa de la infertilidad femenina. En casos leves y moderados, la infertilidad podría ser temporal. En estos casos, la cirugía para extirpar adherencias, quistes y tejido cicatrizado puede restablecer la fertilidad. En un pequeño porcentaje las mujeres permanecen infértiles. Los médicos todavía no pueden asegurar con total certeza como afecta la endometriosis a la fertilidad.

Localización más frecuente de los implantes endometriales

La Localización más frecuente de la endometriosis es en los ovarios, y también puede encontrarse en otros lugares como:

* Trompas de Falopio.
* Ligamentos que sostienen el útero
* Área interna entre la vagina y el recto.
* Superficie externa del útero.
* Revestimiento de la cavidad pélvica.

En ocasiones, los implantes se encuentran en otros lugares, como intestinos, recto, vejiga urinaria, vagina, cérvix, vulva y cicatrices de cirugías abdominales.

Síntomas de la endometriosis

Los siguientes síntomas los más frecuenta en la mujer afectada por endometriosis, sin embargo, cada una puede experimentar los síntomas de una forma diferente.

Relación de síntomas

* Dolor, especialmente calambres menstruales excesivos en el abdomen o en la parte inferior de la espalda.
* Dolor durante el coito.
* Flujo menstrual anormal o pesado.
* Infertilidad.
* Fatiga y cansancio
* Orinar con dolor en los periodos menstruales.
* Defecaciones dolorosas en los periodos menstruales.
* Otros problemas gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, y/o náusea).

Hay que destacar que la cantidad de dolor que una mujer experimenta puede no estar directamente relacionada con la severidad de la enfermedad, algunas mujeres con endometriosis puede que no experimenten dolor alguno, mientras otras con una forma más leve de la enfermedad pueden tener dolor severo u otros síntomas.

Endometriosis y Cáncer

La endometriosis raramente lleva al cáncer endometrial sólo se da en el uno por ciento de las mujeres.

Causas de la Endometriosis

Las causas de la endometriosis todavía son desconocidas, aunque hay varias teorías. Una sugiere que durante la menstruación algo del tejido retrocede a través de las trompas de Falopio dentro del abdomen, como si fuera una “menstruación reversible”, donde el tejido se adhiere y crece. Otra segunda teoría sostiene que puede haber factores genéticos que predisponen a la enfermedad. Investigaciones actuales también estudian el papel del sistema inmunológico en la activación de las células, que pudiera secretar factores que estimulan la endometriosis.

Riesgo de desarrollar endometriosis

Muchas mujeres pueden desarrollar endometriosis, los siguientes grupos parecen tener un aumento en el riesgo de la enfermedad:

* Las mujeres que tienen un familiar de primer grado (madre, hermana, hija) con endometriosis.
* Las mujeres que van a dar a luz por primera vez después de los 30 años.
* Mujeres caucásicas (raza blanca).
* Mujeres con un útero anormal.

Diagnostico de la endometriosis

La mejor forma para diagnosticar la endometriosis es visitar el ginecólogo para que realice un examen físico completo y uno pélvico. El médico realizará exámenes de diagnóstico para descartar otras condiciones. Una de las principales formas de diagnosticar la endometriosis es a través de una laparoscopia, la cual permite determinar si hay crecimientos endometriales. La cirugía láser se está convirtiendo en un método más común para remover estos crecimientos en casos de leve a moderado. Usando el laparoscopio para ver dentro del área pélvica, el médico puede determinar las localizaciones, que tan avanzados están y el tamaño de los crecimientos endometriales.

Otros exámenes que pueden usarse en el diagnóstico de la endometriosis incluyen los siguientes:

* Biopsia, un procedimiento en el cual muestras de tejido se extirpan del cuerpo (habitualmente durante la laparoscopia) para examinarlas bajo el microscopio, para determinar si hay otras células anormales están presentes.
* Ultrasonido, una técnica de imágenes que usa ondas sonoras de alta frecuencia para crear una imagen de los órganos internos.
* Tomografía computarizada (TAC), procedimiento no invasor que toma imágenes seccionales cruzadas de los órganos internos; para determinar cualquier anormalidad.
* Imágenes por resonancia magnética es un procedimiento no invasor que produce una vista bidimensional de un órgano o estructura internos.

Tratamiento de la endometriosis

El tratamiento específico de la endometriosis debe ser determinado por basándose en lo siguiente:

* El estado general de la paciente, su salud y su historia médica.
* Síntomas actuales
* Avance de la enfermedad.
* Tolerancia a determinados medicamentos y terapias.
* Expectativas de la paciente para la trayectoria de la enfermedad.
* Opinión de la paciente.
* Deseo de quedarse embarazada.

Si los síntomas son leves, los médicos generalmente están de acuerdo en que no es necesario otro tratamiento, salvo el de la medicina para el dolor.

Generalmente el tratamiento para la endometriosis puede incluir:

* Medicamentos para el dolor, como ibuprofeno u otros analgésicos sin receta médica.
* Terapia hormonal
* Consejos simples para aliviar el dolor de la endometriosis; descanso, relajación y meditación; baños tibios; prevenir el estreñimiento; realizar ejercicio regularmente y poner una botella de agua caliente o una almohadilla caliente en su abdomen.
* Hormona liberadora del agonista de la Gonadotropina (su abreviatura en inglés es GnRH), creando una “menopausia médica”.
* Danazol, derivado sintético de la testosterona (hormona masculina).
* Anticonceptivos orales, con las hormonas estrógeno y progestina combinadas, previenen la ovulación y reducen el flujo menstrual.
* Usar sólo progesterona.

Técnicas Quirúrgicas

Las técnicas quirúrgicas que pueden usarse en el tratamiento de la endometriosis son las siguientes:

* La laparoscopia (también usada en el diagnostico de la endometriosis), procedimiento quirúrgico menor en el cual un laparoscopio, un tubo delgado con un lente y una luz, es insertado dentro de una incisión en la pared abdominal. Con el laparoscopio el médico puede extirpar los crecimientos endometriales.
* Laparotomía, cirugía más extensa para extirpar tanto del endometrio que está fuera de su sitio como sea posible, sin dañar los tejidos sanos.
* Histerectomía, cirugía para extirpar el útero y posiblemente los ovarios.

Algunas veces se utiliza una combinación de terapias, como realizar una cirugía conservativa (laparoscopia o laparotomía), y al mismo tiempo usar la terapia hormonal.