Diagnóstico del fallo ovárico precoz yatrógeno

El conjunto de folículos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la «reserva ovárica folicular» que está genéticamente programada y es un factor determinante en la edad de aparición del fallo ovárico.

Se calcula que al nacimiento la niña dispone de 2 millones de ovocitos, lo que se conoce como «dotación genética ovocitaria», y que en la menarquia, el número de ovocitos habrá descendido hasta un total de unos 300.000 a 500.000. La mayoría sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los períodos anovulatorios.

Clásicamente, se ha considerado que la dotación de células reproductoras ováricas y la desaparición de las células madre (oogonias) está determinada antes del nacimiento, por lo que ésta sería la causa de la aparición de la menopausia al no existir la posibilidad de recuperar la neofoliculogénesis. Sin embargo, esta teoría clásica se está cuestionando en los últimos años al haberse comprobado la existencia de «células madre» en el ovario, así como la posibilidad de neoformación folicular a partir de células epiteliales superficiales ováricas²⁷ o de la médula ósea²⁸. Esta neoformación de oocitos es habitual en algunos vertebrados y, experimentalmente, pudo comprobarse en ratonas sometidas a depleción folicular mediante tratamiento con citostáticos, en las que se lograba la «recuperación» folicular después de un trasplante de médula ósea o de sangre periférica de diferentes donantes²⁹.

Tras un tratamiento citotóxico, las mujeres pueden presentar una amenorrea sostenida, lo que debe hacer pensar en un fallo ovárico prematuro. Para confirmar el diagnóstico debemos realizar determinaciones hormonales. Los cambios hormonales que encontraremos en las mujeres con fallo ovárico prematuro, son similares a los de la menopausia fisiológica. Estos cambios se caracterizan por un incremento de los niveles circulantes de hormona foliculoestimulante (FSH), disminución de la inhibina B y del factor de crecimiento IGF‐I. Este aumento de la FSH es consecuencia de una menor producción de inhibina y estradiol debido a la reducción del número y de la actividad hormonal de los folículos existentes, lo que induce una pérdida del retrocontrol negativo sobre la hipófisis. Está demostrado que la cohorte de folículos antrales disponibles en cada ciclo menstrual decrece en función del tiempo y, paralelamente, con la disminución de la reserva ovárica³⁰. A pesar de un pool folicular más pequeño, la elevación de la FSH debe entenderse como un mecanismo compensador que permite la maduración folicular, la ovulación y el rescate del potencial reproductivo para afrontar el reducido aporte de folículos y ovocitos existentes en esta etapa.

El fallo ovárico prematuro se acompaña de amenorrea hipoestrogénica (< 30‐50 pg/ml) con elevación de los niveles de la FSH (> 40 UI/l), por lo que se conoce también como hipogonadismo hipergonadotrópico.

En aquellas mujeres que tras el tratamiento quimio y/o redioterápico conservan o recuperan las menstruaciones, debemos realizar una evaluación de la reserva folicular ovárica para establecer, en la medida de los posible, conductas terapéuticas preventivas si no se habían realizado previamente al tratamiento de su patología.

En estas pacientes se debería realizar una valoración ecográfica del número de folículos antrales como un método no invasivo y fácil de realizar, que provee información esencial sobre la reserva ovárica. Un número pequeño de folículos antrales está asociado un número reducido de folículos primordiales³¹. El conteo de folículos antrales y la estimación del volumen ovárico son elementos de juicio muy importantes para predecir la respuesta en la inducción de ovulación. En pacientes con disminución de la población folicular se encuentra menos de 4 folículos antrales y volumen ovárico menor de 3 cc en la ecografía transvaginal.

Así mismo, en aquellas mujeres en las que no han cesado los ciclos menstruales, las pruebas hormonales de reserva ovárica que se deben realizar son la medición de FSH y estradiol séricos entre los días tres y cinco del ciclo. Se estima que la función ovárica es normal cuando los niveles de FSH están por debajo de 10 mIU/ml y los de estradiol, bajo 80 pg/ml. Con valores de FSH sobre 10 mlU/ml y con concentraciones de estradiol mayor de 120 a 140 pg/ml, generalmente indica que se habrá producido una disminución de la población de folículos primordiales secundaria al tratamiento yatrógeno.

Otra prueba es el estudio de inhibina B en fase folicular inicial, con valor de corte en 150 pg/mL, pero no se ha probado que tenga gran utilidad desde el punto de vista del diagnóstico.

La hormona antimülleriana (HAM) es otro producto de las células de la granulosa que no está involucrado en la regulación de la retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropinas. Esta se ha convertido en el blanco de un creciente interés como marcador de la disminución del número de folículos y posible marcador de la reserva ovárica. Es por ello que recientemente se ha añadido la HAM como parámetro para cuantificar la reserva folicular.

En la mujer, la expresión de la HAM comienza después del nacimiento y actúa modulando el crecimiento folicular^32,33 y previniendo el reclutamiento de folículos no dominantes^34,35,36. La HAM parece tener un doble papel en la foliculogénesis. En primer lugar, inhibe el reclutamiento, independiente de la FSH, de los folículos primordiales en reposo. En segundo lugar, parece que, al menos en roedores, tiene un papel en la modificación de la sensibilidad de la FSH de los folículos preovulatorios³⁷.

En las mujeres, los niveles séricos de HAM puede ser casi imperceptibles al nacer, con un aumento después de la pubertad³⁸. A continuación, la HAM parece ser estable hasta la edad adulta, disminuyendo como un signo de agotamiento de la reserva folicular³⁹.

Los niveles séricos de HAM se han medido en tres ocasiones diferentes durante el ciclo menstrual (folicular, ovulatoria y lútea fases), sugiriendo que la fluctuación de sus valores son mínimos. El valor pico (no significativo) parece que se alcanza en la fase folicular tardía⁴⁰. Las fluctuaciones mínimas en los niveles de HAM en suero pueden ser debidas al crecimiento continuo y no cíclico de pequeños folículos. Por lo tanto, la HAM es el parámetro mesurable más fiable como medida de la reserva folicular ovárica, puesto que parece mostrar una expresión relativamente estable a lo largo de todo el ciclo menstrual⁴¹. Por lo tanto, la determinación de hormona anti-Mulleriana es una buena herramienta de diagnóstico del fallo ovárico prematuro, puesto que esta hormona no presenta variaciones durante el ciclo menstrual de modo que su descenso se correlaciona bien con la población folicular ovárica. El punto de corte para la hormona anti-Mulleriana es 4 ng/ml. 
En cambio, los niveles séricos en la fase folicular de FSH, estradiol y la inhibina B, al ser parte del sistema de hipófisis-ovario, no son independientes unos de otros, pudiendo sufrir fluctuaciones amplias.

Se debe tener en cuenta que todas las técnicas de estudio de la reserva ovárica son importantes en la la valoración de la respuesta a una inducción de ovulación en técnicas de reproducción asistida, pero no permiten predecir cuando le llegará la menopausia a una mujer que tras haberse sometido a un tratamiento citotóxico ha recuperado sus ciclos menstruales.

La transición a la menopausia se presenta cuando hay una disminución del número de folículos primordiales ováricos de hasta aproximadamente 100, lo que se refleja en una gran disminución de las concentraciones de hormona antimülleriana circulante. La irregularidad del ciclo es la característica clínica más importante del inicio de la transición. La inhibina B, que tiene un papel clave en la regulación de la secreción de la FSH, disminuye sustancialmente al inicio de la transición y parece ser un marcador endocrino inicial significativo del inicio de esta irregularidad.