El tratamiento quimioterápico y radioterápico puede tener un efecto de pérdida folicular y atrofia sobre los ovarios que será irreversible. Los ovarios tienen un número limitado de células germinales, y estas, tras su destrucción o atresia fisiológica, no se pueden regenerar.

Es por esto, que el fallo ovárico prematuro es una consecuencia frecuente a corto plazo de la quimioterapia y la radioterapia. No obstante, el daño citotóxico es reversible en tejidos con una rápida división celular, como la médula ósea, el tracto gastrointestinal y el timo.

La Insuficiencia ovárica prematura es una consecuencia frecuente de la exposición de las gónadas femeninas a la radioterapia y medicamentos contra el cáncer, este fallo parece estar relacionado con un rápido agotamiento de la reserva de ovocitos, debido a la muerte celular por apoptosis y a la atrofia ovárica con la consiguiente desaparición de los folículos primordiales^16,17. El estudio histológico de los ovarios tras la exposición a citotóxicos demuestra cambios que varían entre la disminución en el número de folículos y la ausencia total con cambios fibróticos¹⁸.

Quimioterapia

La acción de un determinado agente quimioterápico sobre los ovarios se produce mediante la depleción de los folículos primarios. Existen diferentes mecanismos de acción de estos fármacos, algunos son inhibidores de la replicación del DNA, otros actúan sobre la estructura helicoidal del DNA, otros dañan directamente la membrana plasmática, y otros bloquean el proceso mitótico¹⁹.

Los agentes alquilantes son los fármacos quimioterápicos más frecuentemente relacionados con el daño gonadal²⁰. La quimioterapia combinada se usa más frecuentemente que la de un solo fármaco, lo que supone una gran dificultad para identificar la contribución al daño celular de cada una de las drogas. La ciclofosfamida es el agente mejor estudiado. Parece ser que la mostaza de fosforamida es el principal metabolito implicado en la citotoxicidad ovárica^21,22. Hay datos que apoyan la idea de que la toxicidad gonadal parece fuertemente relacionada con la dosis acumulada de ciclofosfamida o de otros agentes alquilantes. Los agentes alquilantes son extremadamente gonadotóxicos porque no son específicos del ciclo celular, pudiendo dañar de esta manera los folículos primordiales en reposo, mientras que los agentes ciclo-específicos, como el metotrexato y el 5 - fluorouracilo muestran pocos efectos tóxicos en la reserva ovárica. Otras moléculas como los antibióticos (adriamicina, epirubicina) y los derivados del platino son capaces de lesionar la función gonadal en grados variables (Tabla 2). Existen pocos datos en relación a los agentes más nuevos como los taxanos y los anticuerpos monoclonales.

La estrecha relación estructural y funcional entre las células de la granulosa y el oocito hace difícil establecer la diana exacta de los fármacos citotóxicos. Estos pueden empeorar la maduración folicular y/o deplecionar los folículos primordiales.

1. Agentes alquilantes como: mostaza nitrogenada, ciclofosfamida y clorambucil producen daño permanente por lesión del ADN, ARN y síntesis de proteínas

2. Otros fármacos como el metotrexate, el 5-fluoracilo, la doxorrubicina y el etopósido producen un daño potencialmente reversible.

3. La incidencia de fallo ovárico precoz por disminución de los folículos y fibrosis depende de:

   1. La edad de la paciente

   2. La relación estructural ovocito-célula de la granulosa

   3. Esquema quimoterápico

   4. Dosis acumulativa de drogas citotóxicas.

Tabla 1. Impacto de la quimioterapia sobre el ovario

Tabla 2. Clasificación de Agentes citotóxicos dependiendo del grado de gonadotoxicidad

Radioterapia

La radiación ionizante es causa conocida de daño ovárico y de producción de esterilidad permanente. El daño ovárico no solo se produce por la exposición directa a la radiación, sino también por efecto de la dispersión incluso fuera del campo de radiación. La radiación causa una reducción en el número de folículos primordiales que es dosis dependiente²³.

El oocito humano es muy sensible a la radiación. Se ha demostrado que una dosis de < 4Gy es suficiente para destruir el 50% de la población oocitaris (Dosis letal 50). La edad de la paciente, el tiempo de exposición, la extensión y el tipo de radioterapia (abdominal, pélvica externa, intracavitaria) y el esquema de fraccionamiento son importantes indicadores pronósticos del desarrollo de un fallo ovárico secundario a dicha radioterapia²⁴.

Además, la radiación tiene efectos sobre el cuerpo uterino. Puede disminuir su flujo vascular, la distensibilidad de las fibras musculares y en mayor o menor grado afectar al endometrio. Todo ello comportaría problemas de implantación embrionaria, pérdidas fetales precoces y aumento de la tasa de partos pretérmino.

El grado de daño uterino depende de la dosis total de radiación y del sitio de la irradiación (tabla 3). El útero prepuberal es más vulnerable a los efectos de la radiación pélvica. En la pubertad, en respuesta a los aumentos en la producción de estrógenos ováricos, se modifica la forma del útero desde una forma tubular a una forma de pera, con un aumento en todas las dimensiones^25,26.

1. La radiación ionizante produce daño sobre el ADN.

2. Se observa picnosis, vacuolización citoplasmática, disrupción de la envoltura nuclear que se traduce en una atrofia ovárica y disminución de la reserva ovocitaria.

3. A las 4 u 8 semanas aparecen alteraciones hormonales:

   1. Disminución de estradiol

   2. Aumento de FSH y LH

4. La persistencia y severidad del daño ovárico dependen de

   1. La edad

   2. La dosis de radioterapia:

      • <60 cGy no efectos deletéreos

      • <150cGy no efectos deletéreos en mujeres jóvenes

      • 250 a 300 cGys < 10% de esterilidad permanente

      • >300 cGys 60% de esterilidad permanente

      • >800cGys 100% de esterilidad permanente

Tabla 3. Impacto de la radioterapia sobre la función ovárica.